Με βασικό άξονα την αρχαία πόλη της Θέρμης, ο Κάσσανδρος ανάγκασε σε μετοίκηση τους πληθυσμούς 26 τοπικών παράκτιων πολισμάτων και χωριών της ευρύτερης περιοχής και της δυτικής Χαλκιδικής, δημιουργώντας τη νέα πολιτεία, που ονοματοθέτησε προς τιμή της συζύγου του, Θεσσαλονίκης.
Έτσι με μία εντυπωσιακή στρατιωτική κίνηση το τρίτο σώμα του Οθωμανικού στρατού ξεκίνησε από τη Θεσσαλονίκη με κατεύθυνση την έδρα του Οίκου των Οσμανλιδών, την Κωνσταντινούπολη, όπου κορυφώθηκε η Επανάσταση των Νεοτούρκων, με αποτέλεσμα την παραχώρηση Συντάγματος στις 24 Ιουλίου 1908.
Έως το 1908, οι Θεσσαλονικείς πέτυχαν να ανατρέψουν τη βουλγαρική προσπάθεια δημιουργίας πυρήνων Βουλγαρικού πληθυσμού στην πόλη, με τη μεταφορά και εγκατάσταση Βούλγαρων μεταναστών Το ρεύμα της εθνικιστικής ιδεολογίας, που ακολούθησε τη Γαλλική Επανάσταση και απλώθηκε σε ολόκληρη τη Γηραιά Ήπειρο, άρχισε, ογκούμενο σταδιακά μέσα στο 19ο αιώνα, να επιδρά και στα βαλκανικές εθνικές ομάδες, που βρίσκονταν στην οθωμανική επικράτεια.
Δύο ημέρες μετά την ήττα του Περσέα στη Μάχη της Πύδνας, η Θεσσαλονίκη παραδόθηκε στους Ρωμαίους (24 Ιουνίου 168 π.Χ.).
Συνολικά οι Έλληνες της Θεσσαλονίκης που έπεσαν θύματα από τις εκτελέσεις των Οθωμανών υπολογίζονται σε 25.000 μόνο κατά το 1821, γεγονός που επέφερε ανεπανόρθωτο πλήγμα στην Ελληνική κοινότητα της πόλης (η Ελληνική κοινότητα επανέκαμψε τη δεκαετία του 1880, δηλαδή 60 χρόνια αργότερα).
Στις αρχές του 17ου αιώνα υπήρχαν 56 εβραϊκές συνοικίες, 48 μουσουλμανικές και 16 χριστιανικές.
Η επικρατούσα άποψη της ίδρυσης της Θεσσαλονίκης από τον σφετεριστή του θρόνου του βασιλείου της Μακεδονίας Κάσσανδρο, σχετίζει την επιλογή του με την αντίληψη για τη στρατηγική θέση αυτής της ενδότατης κοιλότητας της μακεδονικής ακτογραμμής, η οποία εύκολα θα μπορούσε να συνδέσει την ενδοχώρα με τη θάλασσα, δημιουργώντας τις προϋποθέσεις για ακμάζουσα εμπορική κίνηση, ενώ συνάμα παρείχε και ασφάλεια από επιδρομές.
Μετά το 1350, εγκαταστάθηκε στη Θεσσαλονίκη ο μεγαλύτερος θεολόγος του 14ου αιώνα και πρωτοπόρος του κινήματος του Ησυχασμού, ο άγιος Γρηγόριος Παλαμάς.
Το 324 ο Κωνσταντίνος, στο πλαίσιο της διαμάχης του με το Λικίνιο, χρησιμοποίησε τη Θεσσαλονίκη ως στρατιωτικό ορμητήριο κατασκευάζοντας νέο λιμάνι, τον περιώνυμο «σκαπτό λιμένα», προκειμένου να συγκεντρώσει σ' αυτό στόλο από 200 «τριακόντορες» γαλέρες και 2000 εμπορικά πλοία, τα οποία θα μετέφεραν τον στρατό του, δύναμης 120.000 ανδρών.
Συνέπεια των αντιδράσεων ήταν να εκδόσει ο Οθωμανός βαλής της Θεσσαλονίκης, επίσημη στατιστική που παρουσίαζε τον Ελληνικό πληθυσμό σε 25.000 (σε σύνολο σχεδόν 90.000 κατοίκων) και να αποπεμφθεί ο Ρουμάνος πρόξενος.
Στην πολιορκία, η οποία άρχισε στις 15 Αυγούστου του 1185, οι Νορμανδοί χρησιμοποίησαν 200 πλοία και 80.000 άνδρες αποκλείοντας την πόλη από ξηρά και θάλασσα.
Το 1737, ο Γάλλος ιερωμένος και συγγραφέας Ζωζέφ ντε λα Πορτ ανέφερε ότι η Θεσσαλονίκη αριθμούσε 48 τεμένη, 30 εκκλησίες και 36 συναγωγές Οι Θεσσαλονικείς οργανώθηκαν και οργάνωσαν τον Ελληνισμό από πολύ νωρίς, προκειμένου να δημιουργηθούν οι συνθήκες μιας καθολικής ελληνικής επανάστασης.
στους Φιλίππους οδήγησε στην απόδοση περισσοτέρων προνομίων στην πόλη και την ουσιαστική αυτοδιοίκηση με την ανακήρυξή της σε «ελεύθερη πόλη» - Civitas Libera.
Έπειτα όμως από την καταστολή της επανάστασης του Ανδρίσκου, τον οποίο φαίνεται να μην υποστήριξαν οι Θεσσαλονικείς[19], πραγματοποιήθηκε διοικητική αναδιάρθρωση και η Μακεδονία, με όρια εκτενέστερα του βασιλείου των Αντιγονιδών, ανακηρύχθηκε ρωμαϊκή επαρχία (Provincia Macedonia), διοικούμενη από ανθύπατο με πρωτεύουσα και έδρα του πραίτορα τη Θεσσαλονίκη.
Παρόλο που στις αρχές του 19ου αιώνα οι Έλληνες είχαν φτάσει να ανταγωνίζονται πληθυσμιακά και οικονομικά την εβραϊκή κοινότητα -ιδιαίτερα μετά τη μεγάλη σφαγή στο ξέσπασμα της Ελληνικής Επανάστασης του 1821- η Θεσσαλονίκη συνέχισε να αποτελεί έως το 1912 ένα μοναδικό, παγκόσμιο φαινόμενο πόλης με τόσο μεγάλη εβραϊκή παροικία, και αποκλήθηκε από τους ίδιους τους Ιουδαίους «Ιερουσαλήμ των Βαλκανίων» και «Μητέρα του Ισραήλ».
Τις τελευταίες δεκαετίες του 19ου αιώνα παρατηρείται σημαντική αύξηση του πληθυσμού, που από 50.000 το 1865 φτάνει τις 90.000 το 1880 και τις 120.000 το 1895.
Υπολογίζεται ότι στα τέλη του 15ου αιώνα είχαν εγκατασταθεί στη Θεσσαλονίκη σχεδόν 20.000 Εβραίοι από την Ισπανία, οι οποίοι άλλαξαν ριζικά την εικόνα της πόλης.
Επίσης στις 15 Δαισίου του αυτού έτους ο Φίλιππος Ε΄ εξέδωσε βασιλικό διάταγμα σε μαρμάρινη στήλη, που απευθυνόταν στον έμπιστο αντιπρόσωπό του Ανδρόνικο, για την διαχείριση του Σεραπείου.
Ο Αμπντούλ Χαμίτ οδηγήθηκε στο πολιτικό κέντρο των Νεοτούρκων, τη Θεσσαλονίκη, όπου παρέμεινε φρουρούμενος στην Έπαυλη Αλλατίνη (σημερινό ιστορικό κτίριο της Περιφέρειας Κεντρικής Μακεδονίας) έως και το 1912.
Στα πλαίσια αυτά εμφάνισαν στατιστική του Ρουμανικού προξενείου στη Θεσσαλονίκη, παρουσιάζοντας τη Θεσσαλονίκη με 20.000 Ρουμανικό πληθυσμό.
αναφέρεται ένας επώνυμος ιερέας της Θεσσαλονίκης.
Έτσι οι Νορμανδοί, μέσα σε λίγες μέρες, (24 Αυγούστου του 1185) αφού έχασαν 3.000 στρατιώτες, κατέλαβαν τη Θεσσαλονίκη, παρά την ηρωική άμυνα των κατοίκων, και τη λεηλάτησαν, θανατώνοντας 7.000 από τους κατοίκους της.
Σε διοικητικό επίπεδο η πόλη απολάμβανε ελεγχόμενη αυτονομία, την οποία διαχειριζόταν η Εκκλησία του Δήμου και η Βουλή, τελώντας συνάμα υπό την επικυριαρχία του βασιλιά, ο οποίος ασκούσε την πολιτική εξουσία του μέσω κρατικών υπαλλήλων – εντολοδόχων, των Βασιλικών, ενώ διόριζε και το στρατιωτικό διοικητή, τον Επιστάτη, ο οποίος είχε ως υπόβαθμους τον Υπεπιστάτη και τους Αρμοστές Η κατάλυση του βασιλείου των Αντιγονιδών από τα ρωμαϊκά στρατεύματα του ύπατου Λεύκιου Αιμίλιου Παύλου το 168 π.Χ.
Στην εμφύλια διαμάχη των δημοκρατικών και των αυτοκρατορικών, που ακολούθησε τη δολοφονία του Ιουλίου Καίσαρα (44 μ.Χ.
Η ολοκληρωτική νίκη των αυτοκρατορικών Αντωνίου και Οκταβιανού έναντι των Βρούτου και Κάσσιου το 42 μ.Χ.