Είναι χαρακτηριστικό ότι τις ημέρες μετά την παράδοση της πόλης, η οθωμανική χωροφυλακή συνέχιζε ένοπλη να διατηρεί την τάξη, ενώ ο δήμαρχος Οσμάν Σαΐτ παρέμεινε δήμαρχος, με λίγες διακοπές μέχρι το 1922.
Ήδη από το 1908 είχε ιδρυθεί με αρχηγό τον Αβραάμ Μπεναρόγια η σοσιαλιστική οργάνωση Φεντερασιόν, που πρωτοστάτησε στην οργάνωση του συνδικαλιστικού κινήματος και μετέπειτα στην δημιουργία του ΣΕΚΕ/ΚΚΕ.
Τον Μάρτιο του 1913 ο Βασιλιάς Γεώργιος ο Α' δολοφονήθηκε στην Θεσσαλονίκη, και την τελευταία στιγμή αποφεύχθηκαν επεισόδια κατά των Μουσουλμάνων και Εβραίων της πόλης στους οποίους αδίκως κινήθηκαν οι πρώτες υποψίες.
Μετά την απελευθέρωση του 1912 για αρκετό καιρό διατηρήθηκε η οθωμανική διοικητική δομή της πόλης για να αποφευχθεί η οικονομική και κοινωνική διάλυση της πόλης.
Το Ευρωπαϊκό Κέντρο για την Ανάπτυξη της Επαγγελματικής Κατάρτισης - Cedefop, ένας από τους αποκεντρωμένους οργανισμούς της Ευρωπαϊκής Ένωσης, εγκαταστάθηκε το 1995 στη Θεσσαλονίκη με αποστολή την ανάπτυξη και υλοποίηση ευρωπαϊκών πολιτικών για την επαγγελματική εκπαίδευση και κατάρτιση.
Μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή το έτος 1922, αλλά και την περίοδο 1923-1924 στα πλαίσια της Ελληνοτουρκικής Ανταλλαγής Πληθυσμών που συμφωνήθηκε με την Συνθήκη της Λωζάνης, εγκαταστάθηκαν στην πόλη πρόσφυγες από τη Μικρά Ασία και την Ανατολική Θράκη.
Στις 3 Οκτωβρίου του 1926 εγκαινιάστηκε η πρώτη Διεθνής Έκθεση της Θεσσαλονίκης.
Το 1925 με ενέργειες του Αλέξανδρου Παπαναστασίου ιδρύεται στην πόλη Πανεπιστήμιο το οποίο αργότερα (1954) μετονομάστηκε σε Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης προς τιμήν του φιλόσοφου Αριστοτέλη και σήμερα αποτελεί το μεγαλύτερο εκπαιδευτικό ίδρυμα της Ελλάδας.
Στις 15 Μαΐου 1941, ένα μήνα μετά την κατάληψη της χώρας από τους κατακτητές, ιδρύεται στη μικρασιατική προσφυγική συνοικία της Επταλόφου η πρώτη αντιστασιακή οργάνωση στην Ελλάδα, η "Ελευθερία", με την ομώνυμη εφημερίδα της και το πρώτο παράνομο τυπογραφείο της πόλης στην ίδια συνοικία.
Οι εργατικές κινητοποιήσεις κορυφώθηκαν στην πόλη τον Μάιο του 1936, με τη μεγάλη απεργία και διαδήλωση των καπνεργατών, που πνίγηκε στο αίμα από την δικτατορική κυβέρνηση Μεταξά, με συνολικά δώδεκα νεκρούς ανάμεσα στους οποίους και ο 25χρονος αυτοκινητιστής Τάσος Τούσης.