Η πόλη της Θεσσαλονίκης έχει ένα αρκετά εκτεταμένο κέντρο, στο οποίο συγκεντρώνονται τα περισσότερα καταστήματα, δημόσιες υπηρεσίες, αξιοθέατα και χώροι αναψυχής.
Η έκτασή του μπορεί να οριστεί βορειοδυτικά από την Πλατεία Δημοκρατίας (γνωστή και ως Πλατεία Βαρδαρίου) που παραδοσιακά αποτελεί το κέντρο της πόλης και την αρχή χιλιομέτρησης αποστάσεων για τη Θεσσαλονίκη[125].
Νοτιοανατολικά ορίζεται από την Πανεπιστημιούπολη, νοτιοδυτικά από την παραλιακή Λεωφόρο Νίκης και βορειοανατολικά από την οδό Αγίου Δημητρίου.
Το ιστορικό κέντρο της Θεσσαλονίκης διαχωρίζεται στις συνοικίες: Βαρδάρης, Λαδάδικα, Άνω Λαδάδικα, Φράγκων, Καπάνι, Αριστοτέλους, Διαγώνιος, Ναυαρίνου, Ροτόντα, Αγία Σοφία, Πλατεία Αρχαίας Αγοράς, Ιπποδρόμιο, Λευκός Πύργος.
Κεντρικές οδικές αρτηρίες είναι οι: Τσιμισκή, Εγνατία, Νίκης, Λαγκαδά, Βασιλίσσης Όλγας, Μοναστηρίου και Αγίου Δημητρίου.
Κατά το δεύτερο μισό του 20ού αιώνα υπήρξε σημαντική επέκταση του κέντρου της Θεσσαλονίκης στις εκατέρωθεν πλευρές ΒΔ και ΝΑ.
Ενώ παλαιότερα η κεντρική αγορά της πόλης βρισκόταν στην περιοχή του Βαρδαρίου και εκτεινόταν έως το Καπάνι (Αγορά Βλάλη) σήμερα εκτείνεται από την περιοχή του Νέου Σιδηροδρομικού Σταθμού έως την πλατεία της Χ.Α.Ν.Θ.